Majoritatea cazurilor de autism nu sunt cauzate de o singură mutaţie genetică. Cu toate acestea, câteva dereglări ce conduc la autism, precum sindromul X Fragil, pot fi explicate printr-o anumită mutaţie. Citiţi detalii în cele ce urmează...
Cu câţiva ani în urmă, neurologul de la MIT Mark Bear a descoperit că această mutaţie cauzează producţia excesivă a proteinelor din sinapsele din creier – conexiunile dintre neuroni ce le permit să comunice.
Într-o lucrare publicată pe 23 noiembrie în Nature, Bear şi colegii săi au demonstrat că scleroza tuberoasă, o altă boală rare caracterizată prin autism şi retard mintal, este cauzată de disfuncţia opusă – o prea slabă sinteză a acelor proteine sinaptice.
Cercetătorii în neuroştiinţe au descoperit două afecţiuni rare asociate cu autismul cauzate de disfuncţii aflate în opoziţie ale creierului.
Deşi descoperirile ar putea părea contraintuitive, ele sunt în concordanţă cu teoria ce susţine că autismul poate fi cauzat de o gamă largă de defecţiuni ale sinapselor, declară Bear. „Concepţia generală este că funcţionarea corectă a creierului presupune nişte parametri cărora le este permis să varieze extrem de puţin,” comentează acesta. „Dacă depăşeşti limitele în oricare dintre direcţii, apare o defecţiune, ce se poate manifesta printr-o gamă largă simptome, ce apar de foarte multe ori împreună – tulburări din spectrul autist (boli pervazive de dezvoltare), dizabilitate intelectuală şi epilepsie.”
Mai mult, studiul sugerează că trebuie studiată compatibilitatea pacienţilor cu orice potenţiale medicamente create pentru a trata originile celulare ale autismului, pentru a exista certitudinea că tratamentele nu dăunează mai mult decât ajută. Medicamentele create pentru a trata sindromul X Fragil au avut rezultate încurajatoare pe oameni şi se află în prezent în faza a III-a a studiilor clinice.
Conexiuni
Bear, profesor de neuroştiinţe la Picower şi membru al Institutului Pentru Învăţare şi Memorie Picower al MIT, nu a plănuit să studieze autismul sau sindromul X Fragil, dar a descoperit cum se dezvoltă sindromul X Fragil printr-un studiu al unui receptor aflat la suprafaţa neuronilor.
Acel receptor, cunoscut drept mGluR5, joacă un rol important în transmiterea semnalelor între doi neuroni din cadrul unui sinapse (cunoscuţi drept neuron presinaptic şi neuron postsinaptic). Când celula presinaptică eliberează un neurotransmiţător numit glutamat, acesta se leagă de mGluR5 pe neuronul postsinaptic, iniţiind sinteza unei noi proteine sinaptice. Proteina X Fragil (FMRP) se comportă precum un inhibitor al acestei sinteze. „Nivelul optim de sinteză al proteinei este rezultatul echilibrului dintre stimularea sintezei de către mGluR5 şi inhibarea acesteia de către FMRP,” explică Bear.
Când nu există FMRP, sinteza proteinelor este prea intensă, ceea ce duce la simptomele întâlnite în cazul sindromului X Fragil: dizabilităţi de învăţare, comportament autistic şi convulsii. Bear alături de alţii au demonstrat de atunci că blocarea mGluR5 la şoareci poate inversa acele simptome.
După ce au făcut legătura între Fragil X şi mGluR5, Bear şi colegii săi au început să se întrebe dacă o activitate prea ridicată a mGluR5 ar putea şi ea cauza sindromuri datorate unei singure mutaţii cu simptome autistice. Au început investigaţiile cu scleroza tuberoasă (TSC).
Cercetătorii, inclusiv co-autorii Benjamin Auberach, un student în ştiinţe cognitive, şi cercetătoarea Emilly Osterweil, au fost încrezători în ipoteza lor conform căreia vor observa un efect similar în cazul TSC precum descoperiseră în cazul sindromului X Fragil. De fapt, când au înregistrat aplicaţia pentru finanţarea studiului, „evaluatorii noştri au considerat că suntem prea conservatori, deoarece li se părea că răspunsul era atât de evident încât efectuarea experimentului nu prea mai merita,” îşi aminteşte Bear.
Însă echipa a descoperit chiar opusul a ceea ce se aşteptaseră atât ei cât şi evaluatorii. Cele două boli „par a fi imaginea în oglindă a celeilalte”, spune Bear. La şoarecii cu TSC, sinapsele prezintă o sinteză mult scăzută a proteinelor – aşadar în loc să se amelioreze când este tratată cu un medicament ce inhibă mGluR5, animalele răspund la medicamentul ce stimulează activitatea acestuia.
Tratamente create
Descoperirile indică faptul că nu toate cazurile de tulburări din spectrul autist vor răspunde la acelaşi tip de tratament, declară Bear. „Acest studiu a identificat o axă funcţională şi va fi important să se ştie unde se află un pacient pe această axă pentru a imagina terapia ce va avea efect,” spune acesta. „Dacă suferi de o prea scăzută sinteză a proteinelor, nu vrei să inhibi neurotransmiţătorul ce stimulează producţia proteinei, şi viceversa.”
Acest lucru nu ar trebui să fie surprinzător, spune el, amintind că dezvoltarea medicamentelor antipsihotice s-a confruntat cu aceleaşi dificultăţi, deoarece tulburările precum tulburarea bipolară şi schizofrenia au origini atât de variate. În cazul autismului, cercetătorii speră că identificarea cauzelor afecţiunilor unei singure gene îi va ajuta să înţeleagă cum să trateze alte forme de autism ce ar putea avea origini asemănătoare.
„Avem marele avantaj că înţelegeam exact ce nu funcţionează în creier în cazul acestor boli,” spune Bear. „Bineînţeles, ceea ce ne-am dori este să putem avansa de la aceste cauze rare cunoscute ale autismului, care însumează maxim 10% dintre cazurile de autism, la autismul idiopatic – autismul cu cauze necunoscute - şi să încercăm să sperăm că alegem terapia propice pentru acele persoane.”
Nu există la momentul actual teste eficiente pentru care markeri genetici îi posedă un anumit pacient, dar dacă medicamentele ce inhibă şi/sau stimulează mGluR5 sunt aprobate, oamenii de ştiinţă ar putea reuşi să afle care pacienţi cu autism răspund la care medicamente, iar apoi să încerce să identifice un marker biologic la acei pacienţi, care ar putea fi utilizat pentru testele de diagnosticare viitoare.
„Va fi foarte importantă determinarea mecanismului prin care acţionează o mutaţie la nivel molecular, astfel încât tratamentul să poată fi croit pentru fiecare pacient în parte,” declară Melissa Ramocki, profesoară de neurologie la Colegiul de Medicină Baylor, care nu a luat parte la acest studiu. Studiile precum acesta „sunt exact genul de muncă ce trebuie făcută pentru a înţelege mecanismele moleculare, deoarece tratamentele vor fi foarte diverse,” susţine ea.
Bear şi colegii săi studiază în prezent alte tulburări ale unei singure gene, incluzând sindromurile Angelman şi Rett, pentru a descoperi dacă şi acestea afectează activitatea mGluR5. Se străduiesc de asemenea să descifreze, în detaliu, paşii din cadrul sintezei proteinei sinaptice.
Textul de mai sus reprezintă traducerea articolului A new piece to the autism puzzle, publicat de http://web.mit.edu.
Traducere: Anca Negulescu
