Depresia - o nouă înţelegere a bolii

Depresia intratabilă este în creştere, sugerând că există greşeli fundamentale în modul în care înţelegem această tulburare. Însă noile tratamente oferă tuturor speranţă. Unul dintre primele cazuri cronice ale Vanessei Price implică o femeie pe care o vom numi Paula.

Paula a venit la Centrul de Psihiatrie din Londra, unde Price este asistentă medicală, după doi ani de depresie severă. Mai întâi, a întrerupt legătura cu prietenii. Apoi, nu s-a mai ridicat din pat. Într-un final, a ajuns să se taie singură. Nu au ajutat-o nici sesiunile de terapie cu un psihiatru, nici medicamentele. De fapt, i-au înrăutăţit situaţia. Paula intrase în grupul celor cu depresie rezistentă la tratament.

Creşterea constantă a răspândirii acestui diagnostic din ultimele două decenii reflectă o tendinţă puţin cunoscută. Eficienţa unor medicamente antidepresive a fost supraestimată, atât de mult încât unele companii farmaceutice au încetat cu totul studierea lor.

Natura persistentă a acestor cazuri de depresie a stimulat, totuşi, cercetarea unor tratamente noi şi uneori neortodoxe. Rezultatele surprinzătoare şi impresionante sugerează că am înţeles fundamental greşit tulburarea.

De fapt, noile cercetări sugerează că am putea considera depresia ca un continuum de boli, fiecare având la bază diferite mecanisme neurologice, ceea ce ne-ar putea ghida către descoperirea unui remediu de durată. Această promisiune a declanşat în dezvoltarea medicamentelor o renaştere care nu a mai fost văzută din anii ’50.

Depresia este o boală a cărei brutalităţi este egalată numai de greutatea de a o controla. Estimările variază, însă este probabil ca aproape o persoană din şase să se lupte cu depresia la un anumit moment în viaţă. Simptomele sunt nemiloase – incluzând insomnia, disperarea, pierderea interesului pentru viaţă, oboseala cronică şi chiar un risc ridicat pentru anumite afecţiuni precum bolile cardiace. În acelaşi timp, depresia îi determină pe oameni să se izoleze de ceilalţi, o tendinţă exacerbată de stigmatizarea din jurul acestei tulburări, considerată a-i împiedica pe mai mult de jumătate din bolnavi să caute ajutor specializat. Netratată, depresia poate conduce la sinucidere; Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) estimează că la fiecare 40 de secunde are loc o sinucidere. Toţi aceşti factori contribuie la evaluarea depresiei de către OMS că principala cauză de handicap din lume.

Ce îi face pe oameni să fie deprimaţi? Teoria dominantă susţine că depresia este rezultatul unui dezechilibru chimic din creier, neurotransmiţătorul serotonină fiind principalul suspect. Multe studii au corelat depresia cu niveluri scăzute de serotonină, considerate a afecta abilitatea creierului de a transmite mesaje prin sinapse, micile goluri dintre neuroni.

Depresie
Credit: bark.deviantart.com

Declin misterios

Conform teoriei, o creştere a nivelului de serotonină ar trebui să regleze semnalizarea neuronală şi dispoziţia pacientului. Primul medicament conceput pe baza teoriei serotoninei – fluoxetina, cunoscută mai bine ca Prozac – a fost lansat la sfârşitul anilor ’80 şi aproape toate antidepresivele care au urmat acţionau pe baza aceluiaşi principiu general: menţin nivelul de serotonină ridicat, prevenind absorbţia şi reciclarea acesteia de către creier.

Deşi asemenea medicamente rămân instrumentele folosite pentru tratarea depresiei, ele par, totuşi, să devină mai puţin eficiente. Studiile clinice din anii ’80 şi ’90 indicau că aceste medicamente ar ajuta 80-90% dintre persoanele cu depresie să intre în remisie. Dar studii din anii 2000 au arătat că antidepresivele standard acţionează eficient doar pentru 60-70% dintre persoane, declin subliniat în 2006, când Institutul Naţional de Sănătate Mintală (NIMH) din Bethesda, Maryland, a publicat rezultatele unui studiu clinic naţional de amploare. Spre deosebire de multe alte studii farmaceutice – care adesea resping anumiţi participanţi – acesta a fost primul care a măsurat eficienţa antidepresivelor într-o populaţie reprezentativă pentru lumea reală. Rezultatele au fost îngrijorătoare: puţini din cei 2876 de participanţi şi-au revenit complet fără să înlocuiască medicamentul sau să adauge altele la tratament.

Cum se poate explica acest aparent declin al puterii antidepresivelor? Probabil că medicamentele în sine nu au fost niciodată atât de eficiente pe cât se pretindea. Pentru a aproba un anumit antidepresiv, US Food and Drug Administration (FDA) cere doar două studii pe scară mare pentru a verifica dacă medicamentul este superior unui placebo. Totuşi, companiile farmaceutice nu sunt obligate să prezinte FDA toate studiile conduse, ci numai pe cele pozitive.

Când David Mischoulon, director al cercetării în psihiatrie de la Massachusetts General Hospital din Boston, a analizat date nepublicate anterior despre studii farmaceutice, spune că a găsit mult mai multe rezultate negative decât pozitive: un procent mare din studii arătau că medicamentele erau doar puţin superioare unui placebo. „Acum credem că aproximativ 50% din oameni răspund la tratamentul cu un anumit antidepresiv”, spune Mischoulon. Deci creşterea depresiei rezistente la tratament ar putea să arate cât le-a luat doctorilor să vadă că realitatea se reflectă în clinicile lor.

Următoarea întrebare este de ce – s-ar putea ca eşecul medicamentelor să se datoreze unei probleme în modul în care înţelegem mecanismul de la baza depresiei? Până la urmă, depresia rezistentă la tratament nu a fost singura neconcordanţă care a pus sub semnul întrebării ipoteza serotoninei. Un studiu din 2007, de exemplu, a arătat că nivelul de serotonină din creierul persoanelor deprimate care nu primeau tratament era dublu faţă de cel al voluntarilor care nu erau deprimaţi.

Ca urmare a acestei confuzii, mai multe companii farmaceutice au hotărât să îşi oprească cu totul studiile în domeniul tulburărilor de dispoziţie. GlaxoSmithKline – compania care produce antidepresivele binecunoscute Paxil şi Wellbutrin – a anunţat în 2010 că va opri cercetarea asupra depresiei.

În lipsa unor noi medicamente care să ajute numărul tot mai mare de persoane a căror depresie părea incurabilă, clinicienii erau în încurcătură. „Ne-am obişnuit să le spunem pacienţilor să mai reziste puţin”, spune Carlos Zarate, neurobiolog care conduce cercetarea tulburărilor de dispoziţie la NIMH. În timp ce aşteptau ca un medicament să acţioneze, doctorii se bazau pe terapie intensă şi frecventă pentru a se asigura că pacienţii nu îşi pierd serviciul şi nu încearcă să se sinucidă. Această strategie nu era mereu eficientă. „Mă simţeam ca o ratată”, spune Paula. Văzând că nimic nu o ajută, a luat o supradoză de somnifere. Nu îşi dorea neapărat să moară, spune ea; pur şi simplu nu îi păsa dacă trăieşte sau nu.


Soluţii disperate

Dorind să îşi ajute pacienţii, unii clinicieni frustraţi au început să caute noi terapii. Investigaţiile lor au fost din cele mai variate: stimulare cerebrală magnetică şi electrică şi un tranchilizant de uz veterinar numit ketamină. Dar au dat rezultate.

Când tratamentul medicamentos şi terapia comportamentală au eşuat, ceea ce a salvat-o pe Paula a fost o terapie inovatoare numită stimulare magnetică transcraniană repetitivă (rTMS). Exact ca în filme, Paula îşi pune o cască pe cap şi stă sub un aparat mare timp de aproximativ 20 de minute, în timp ce printr-o bobină aşezată cu câţiva centimetri mai sus de tâmpla sa trec pulsuri electrice scurte, creând un puls magnetic temporar de intensitate înaltă.

După 15 şedinţe, Paula nu şi-a mai dorit să se rănească singură. A început să i se pară o idee bună să se ridice din pat. Când prietenii au luat-o la un concert, şi-a dat seama că se distra. „Toate acestea ar fi fost de neconceput înainte”, spune ea.

Price a fost surprinsă. „Ca să fiu sinceră, aveam îndoieli”, spune ea. „Dar sunt cu totul uimită de rezultate.” De la începutul anului, a tratat cu succes 10 alţi pacienţi folosind rTMS. Experienţa lui Price se reflectă într-o creştere a cercetării în domeniu în ultimii ani, rezultatele arătând că rTMS pare deosebit de eficientă împotriva depresiei rezistente la tratament. Într-un studiu, a ajutat 12 dintr-un grup de 28 de persoane pentru care nimic altceva nu a dat rezultate.

Deocamdată, tratamentul cu rTMS nu este ieftin. În Marea Britanie, procedura nu este asigurată de Serviciul Naţional de Sănătate, aşa că bolnavii trataţi la clinica lui Price trebuie să plătească 6000 de lire sterline. În Australia, Medical Services Advisory Committee a decis că nu există suficiente dovezi că rTMS funcţionează şi a refuzat să finanţeze astfel de tratamente.

În SUA, unii medici încearcă o variantă mai puţin costisitoare, dar la fel de promiţătoare: stimularea electrică craniană. Implică transmiterea unui curent slab între doi electrozi legaţi de cap cu o bandă elastică. Spre deosebire de echipamentul pentru rTMS, care este masiv, acest dispozitiv are dimensiunile unui pachet de cărţi şi este disponibil pe bază de prescripţie medicală.

Stephen Xenakis, doctor care este şi general pensionat şi fost consilier al Departamentului Apărării din SUA, foloseşte dispozitivul nu doar pe pacienţi, dar şi pentru el însuşi. Le cere pacienţilor să îl folosească de două ori pe zi, câte 20 de minute. „Uneori poate ajuta în moduri în care medicamentele nu pot”, spune el. „Am observat că ameliorează mai ales insomnia şi anxietatea”, stări care alimentează şi sunt alimentate de depresia rezistentă la tratament.

Dar varianta cel mai la îndemână ar fi medicamentul ketamină. Încă din anul 2000, un studiu pe opt persoane cu depresie de lungă durată, intratabilă, a sugerat că o singură doză de ketamină, administrată intravenos, ar ameliora simptomele aproape imediat.

Mai multe studii au reprodus rezultatele. În cel mai mare studiu clinic de acest tip de până acum, implicând 72 de participanţi, cercetătorii de la Icahn School of Medicine de la Mount Sinai din New York au descoperit că pacienţii care nu răspunseseră la niciun alt tratament au încetat să aibă gânduri suicidale când li s-a administrat ketamină intravenos timp de 40 de minute. Zarate spune că un număr tot mai mare de studii sugerează că medicamentul ar putea acţiona în cazul a 60% din pacienţi. „Unii bolnavi intră în remisie din prima zi”, spune el, şi simptomele pot lipsi timp de până la 10 zile.

Dar ce mecanism poate explica succesul unui grup aparent eterogen de tratamente acolo unde cele tradiţionale au eşuat? Când cercetătorii au început să combine rezultatele, legătura pe care au descoperit-o a fost glutamatul.

Glutamatul este neurotransmiţătorul stimulator dominant din creier, jucând un rol esenţial în învăţare, motivaţie, memorie şi plasticitate. Unii cercetători cred că nivelul de glutamat, la fel ca cel de serotonină, este prea scăzut în creierul persoanei deprimate.

Însă aceasta este singura asemănare. În loc să ajute doar la transmiterea mesajelor între neuroni, glutamatul ar putea juca un rol în procesul de autoreparare a neuronilor din creier. Aceasta ar fi în concordanţă cu o teorie a depresiei care a câştigat numeroşi adepţi în ultimii ani, conform căreia depresia face ca unele dendrite  - „degete” transmiţătoare de informaţii de la capătul neuronilor – să se contracte. Sinapsele devin asemenea unor poduri rupte, mesajele neputând să treacă între neuronii afectaţi. Una dintre dovezile ce sprijină această teorie este descoperirea faptului că fiecare nou episod de depresie pare să îi lase pe bolnavi mai vulnerabili la un alt episod.

Studiile asupra ketaminei au reprezentat primul indiciu că glutamatul ar putea ajuta. Ketamina lansează o reacţie în lanţ complexă. Mai întâi, blochează receptorii specifici de care se leagă glutamatul, eliberând un flux de glutamat în sinapse. Aceasta conduce la o creştere în cantitate a unei proteine numite factor neurotrofic derivat din creier care, aşa cum arată studiile pe animale, determină dendritele să producă noi spini dendritici, ajutându-le să primească mesaje de la neuronii învecinaţi.

Când Ronald Duman de la Yale University a injectat şoarecii cu ketamină, a observat o creştere bruscă a nivelului de glutamat în cortexul prefrontal al rozătoarelor – alături de o creştere rapidă în formarea de noi sinapse. Alte studii arată că şi rTMS măreşte nivelul de glutamat, cauzând aceleaşi efecte structurale.

În loc să ajute un creier deteriorat să transmită mesaje în ciuda problemelor, glutamatul ar putea învăţa un creier deprimat să se auto-reconstruiasca. S-ar părea, spune Zarate, că în unele cazuri depresia ar putea fi explicată mai bine ca o boală a structurii neuronilor decât a unui dezechilibru chimic. Dar asta nu înseamnă neapărat că serotonina iese din discuţie.

„Nu cred că am greşit”, spune Mischoulon. „Cred că nu ştiam toată povestea.” În Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, biblia psihiatriei în SUA, depresia este deja împărţită în categorii, inclusiv postnatală şi bipolară, dar consideră că mecanismele neurofiziologice de la baza lor sunt aceleaşi. Noile cercetări ar putea schimba acest fapt. „Acum ne gândim că probabil există un mare continuum de tulburări reunite sub numele de depresie”, spune el, glutamatul sau serotonina fiind de vină.


Noi începuturi

Dacă este aşa, cum vor şti bolnavii ce tip de depresie au? O metodă ar fi să vedem ce medicamente sunt eficiente. „Dacă nu răspunzi la ketamină în prima zi, probabil că nu o vei face niciodată”, spune Zarate. Deja se lucrează la dezvoltarea unui nou test de diagnosticare. „Încercăm să identificăm anumiţi factori din sânge asociaţi cu anumite subtipuri de depresie”, spune Mischoulon. Scanările cerebrale reprezintă altă posibilitate: acestea deja pot arăta dacă o persoană va răspunde mai bine la terapie sau la medicamente.

Toată aceste cercetări sunt încă în fază incipientă, dar până când apar testele de biomarkeri ar trebui să existe deja o serie de noi medicamente care folosesc glutamatul pentru a combate depresia. Cel puţin cinci companii au început să studieze derivaţii ketaminei. Un exemplu ar fi GLYX-13, care a dat rezultate promiţătoare în studiile preclinice din prima parte a anului. AstraZeneca, Roche şi Janssen, printre alţii, elaborează atât comprimate, cât şi forme injectabile, primele urmând să ajungă pe piaţă în doi ani. Zarate spune că unele companii farmaceutice chiar se concentrează pe medicamentele pe bază de glutamat ca tratament standard, nu ca ultimă soluţie pentru depresie.

Mai rămâne o posibilitate tentantă. Dacă glutamatul afectează neuroplasticitatea, ar putea conduce la schimbări de durată ale creierului? George Aghajanian de la Yale, ale cărui lucrări au inspirat toate investigaţiile asupra ketaminei, spune că în cazul persoanelor predispuse la depresie recurentă, ketamina ar putea ajuta neuronii să îşi menţină permanent conexiuni noi, mai puternice. În studii recente pe şoareci, a descoperit că medicamentul, combinat cu alţi compuşi, „conduce la reparări structurale pe termen lung ale creierului”, spune el. Dar vor fi necesare multe alte cercetări pentru a se determina dacă este valabil şi pentru oameni.

Orice ar urma în viitor, glutamatul – şi noile posibilităţi pe care le deschide – măcar ne-a ajutat să vedem depresia altfel. Şi asta se întâmplă rar în apele tulburi ale psihiatriei.