Stând în cabinetul doctoriței mele, am fost surprins când mi-a spus: „Genetica nu contează cu adevărat în cazul bolilor cronice”, continuând: „Stilul de viață al unei persoane, ce mănâncă și cât de mult face mișcare determină dacă va face sau nu o boală cardiacă”.
Ca cercetător care studiază genetica bolilor, nu sunt complet în dezacord – factorii de stil de viață joacă un rol important în determinarea riscului de îmbolnăvire, dar nu reprezintă întreaga poveste. De când oamenii de știință au cartografiat genomul uman în 2003, cercetătorii au descoperit că genetica joacă, de asemenea, un rol important în riscul de boală al unei persoane.
Studiile care se concentrează pe estimarea eredității unei boli – adică în ce măsură diferențele genetice explică diferențele în riscul de boală – atribuie, de obicei, o fracțiune substanțială a variației bolii geneticii. Mutațiile din întregul genom par să joace un rol în boli precum diabetul de tip 2, care este aproximativ 17% ereditar, și schizofrenia, care este aproximativ 80% ereditară.
În contrast cu boli precum Tay-Sachs sau fibroza chistică, unde mutațiile într-o singură genă cauzează boala, bolile cronice tind să fie poligenice, ceea ce înseamnă că sunt influențate de multiple mutații în numeroase gene din întregul genom.
Fiecare boală complexă are atât factori de risc genetici, cât și de mediu. Cei mai mulți cercetători studiază acești factori separat, din cauza provocărilor tehnice și a lipsei de seturi de date mari și uniforme. Deși unii au conceput tehnici pentru a depăși aceste obstacole, ele nu au fost încă aplicate unui set cuprinzător de boli și expuneri de mediu.
În cercetarea noastră recent publicată, eu și colegul meu Alkes Price am dezvoltat instrumente pentru a valorifica noile seturi de date disponibile, în vederea cuantificării efectelor comune ale factorilor de risc genetici și de mediu asupra biologiei care stă la baza bolilor.
Aspirina, genetica și cancerul de colon
Pentru a ilustra efectul interacțiunilor genă-mediu asupra bolilor, să luăm exemplul utilizării aspirinei și al cancerului de colon.
În 2001, cercetătorii de la Fred Hutchinson Cancer Research Center studiau cum administrarea regulată a aspirinei reduce riscul de cancer de colon. Ei s-au întrebat dacă mutațiile genetice care încetinesc viteza cu care corpul descompune aspirina – ceea ce înseamnă că nivelurile de aspirină în corp ar rămâne ridicate mai mult timp – ar putea spori efectul protector al medicamentului împotriva cancerului de colon.
Au avut dreptate: doar pacienții cu metabolism lent al aspirinei au avut un risc redus de cancer de colon, indicând că eficiența unui medicament poate depinde de genetica unei persoane.
Aceasta ridică întrebarea în ce măsură genetica și diferitele combinații de expuneri de mediu – cum ar fi medicamentele pe care le ia un pacient – pot afecta riscul de boală al unei persoane și eficiența tratamentului. Câte cazuri există în care variațiile genetice influențează direct eficacitatea unui medicament?
Interacțiunea genă-mediu în cazul aspirinei și cancerului de colon este neobișnuită. Ea implică o mutație într-o singură locație din genom care are un efect mare asupra riscului de cancer de colon. Cei 25 de ani de cercetare genetică umană care au urmat au arătat cercetătorilor că astfel de mutații cu efect mare sunt rare.
De exemplu, o analiză a constatat că efectul median al unei variante genetice asupra înălțimii este de doar 0,14 milimetri. În schimb, există de obicei sute de variații care au fiecare efecte mici, dar cumulative asupra riscului de boală al unei persoane, ceea ce le face dificil de identificat.
Cum ar putea cercetătorii să detecteze aceste mici interacțiuni genă-mediu în sute de locuri din genom?
Interacțiuni genă-mediu poligenice
Am început prin a căuta cazuri în care variantele genetice din întregul genom aveau efecte diferite asupra biologiei unei persoane în medii diferite. În loc să încercăm să detectăm efectele mici ale fiecărei variante genetice individuale, am agregat date din întregul genom pentru a transforma aceste efecte individuale mici într-un efect mare, la nivelul întregului genom.
Folosind date din UK Biobank – o bază de date mare care conține informații genetice și de sănătate de la aproximativ 500.000 de persoane – am estimat influența a milioane de variante genetice asupra a 33 de trăsături și boli complexe, cum ar fi înălțimea și astmul. Am grupat persoanele în funcție de expuneri de mediu, cum ar fi poluarea aerului, fumatul și tiparele alimentare. În cele din urmă, am dezvoltat teste statistice pentru a studia modul în care efectele geneticii asupra riscului de boală și a nivelurilor biomarkerilor variază în funcție de aceste expuneri.
Am identificat trei tipuri de interacțiuni genă-mediu.
În primul rând, am găsit 19 perechi de trăsături complexe și expuneri de mediu care sunt influențate de variante genetice din întregul genom. De exemplu, efectul geneticii asupra nivelurilor de globule albe din corp diferea între fumători și nefumători. Când am comparat efectele mutațiilor genetice între cele două grupuri, forța interacțiunii genă-mediu a sugerat că fumatul schimbă modul în care genetica influențează numărul de globule albe.
În al doilea rând, am căutat cazuri în care ereditatea unei trăsături variază în funcție de mediu. Cu alte cuvinte, în loc ca unele variante genetice să aibă efecte diferite în medii diferite, toate sunt amplificate în anumite medii. De exemplu, am descoperit că ereditatea indicelui de masă corporală (IMC) – raportul dintre greutate și înălțime – a crescut cu 5% la cele mai active persoane. Asta înseamnă că genetica joacă un rol mai mare în determinarea indicelui masei corporale cu cât o persoană este mai activă. Am identificat 28 de astfel de perechi trăsătură-mediu, inclusiv nivelurile de colesterol HDL și consumul de alcool, precum și nevrotismul și insomnia.
În al treilea rând, am examinat un tip de interacțiune genă-mediu numit amplificare proporțională sau comună. Aici, efectele genetice cresc odată cu creșterea expunerii la mediu și invers. Acest lucru duce la un echilibru relativ egal între efectele genetice și cele de mediu asupra unei trăsături. De exemplu, pe măsură ce timpul petrecut în fața televizorului (auto-raportat) a crescut, atât variația genetică, cât și cea de mediu au crescut în ceea ce privește raportul talie-șold al unei persoane. Aceasta reflectă probabil influența altor comportamente asociate cu timpul petrecut în fața televizorului, cum ar fi reducerea exercițiului fizic. Am identificat 15 astfel de perechi trăsătură-mediu, inclusiv capacitatea pulmonară și fumatul, precum și nivelurile de glucoză și consumul de alcool.
Am analizat, de asemenea, cazuri în care sexul biologic, în locul expunerilor de mediu, influențează interacțiunile cu genele. Lucrări anterioare indicau dovezi ale acestor interacțiuni genă-sex, iar noi am descoperit exemple suplimentare ale efectelor sexului biologic asupra tuturor celor trei tipuri de interacțiuni genă-mediu. De exemplu, am constatat că nevrotismul avea efecte genetice care variau în funcție de sex.
În cele din urmă, am constatat că mai multe tipuri de interacțiuni genă-mediu pot afecta aceeași trăsătură. De exemplu, efectele geneticii asupra tensiunii arteriale sistolice variau în funcție de sex, indicând că unele variante genetice au efecte diferite la bărbați și la femei.
Noi modele genă-mediu
Cum putem înțelege aceste tipuri distincte de interacțiuni genă-mediu? Noi susținem că ele pot ajuta cercetătorii să înțeleagă mai bine mecanismele biologice care stau la baza drumului de la riscurile genetice și de mediu la boală și modul în care variația genetică duce la diferențe de risc între oameni.
Genele implicate în aceeași funcție lucrează împreună într-o unitate numită „cale” (pathway). De exemplu, putem spune că genele implicate în sinteza hemului – componenta globulelor roșii care transportă oxigenul – fac parte, colectiv, din calea de sinteză a hemului. Cantitățile de hem rezultate care circulă în corp influențează alte procese biologice, inclusiv unele care pot duce la dezvoltarea anemiei și a cancerului. Modelul nostru sugerează că expunerile de mediu modifică diferite părți ale acestor căi, ceea ce ar putea explica de ce am observat diferite tipuri de interacțiuni genă-mediu.
Aceste descoperiri ar putea duce la tratamente mai personalizate în funcție de genomul unei persoane. De exemplu, medicii ar putea într-o zi să determine dacă cineva are mai multe șanse să-și reducă riscul de boli cardiace prin medicamente pentru slăbit sau prin exerciții fizice.
Rezultatele noastre arată cum studiul interacțiunilor genă-mediu poate oferi cercetătorilor informații nu doar despre ce factori genetici și de mediu îți cresc riscul de boală, ci și despre unde anume apar disfuncționalitățile în organism.
Traducere după How your genes interact with your environment changes your disease risk de Arun Durvasula, profesor asistent de știința sănătății publice și demografiei, Universitatea Southern California
