O celulă canceroasă obişnuită prezintă mii de mutaţii răspândite în tot genomul său şi sute de gene mutant. Cu toate acestea, numai câteva dintre aceste gene, cunoscute sub numele de gene driver, sunt responsabile pentru caracteristici precum creşterea necontrolată.
Biologii specializaţi în cancer au ignorat în mare măsură celelalte mutaţii, crezând că acestea au un impact redus sau inexistent asupra evoluţiei cancerului.
Însă un studiu nou al MIT, Universităţii Harvard, Broad Institute şi Brigham and Women's Hospital arată pentru prima dată că aşa-numitele mutaţii pasager nu există degeaba. Atunci când se adună în număr suficient, ele pot încetini sau chiar stopa creşterea tumorii.
Rezultatele publicate în această săptămână în Proceedings of the National Academy of Sciences sugerează că afecţiunile oncologice ar trebui privite ca procese evolutive al căror curs este determinat de către un echilibru delicat între creşterea auto-propulsată şi acumularea treptată de mutaţii pasager nocive pentru cancer, spune Leonid Mirny, profesor asociat de fizică, ştiinţe medicale şi tehnologie la MIT şi autor principal al lucrării.
Mai mult, medicamentele care înclină balanţa în favoarea mutaţiilor pasager ar putea oferi o nouă modalitate de tratare a cancerului, spun cercetătorii, învingându-l cu propriile arme - mutaţiile. Deşi influenţa unei singure mutaţii pasager este infimă, „luate împreună ele pot avea un efect marcant”, spune Mirny. „Dacă un medicament le poate face puţin mai nocive, acest lucru prezintă un efect minor datorat fiecărei mutaţii pasager, dar per ansamblu efectul se poate mări considerabil”.
Autorul principal al lucrării este Christopher McFarland, absolvent la Harvard. Ceilalţi autori sunt Kirill Korolev, bursier post-doc Pappalardo la MIT, Gregory Kryukov, biolog informatician senior la the Broad Institute şi Shamil Sunyaev, profesor asociat la Brigham and Women's.
Lupta pentru putere
Cancerul are nevoie de ani sau chiar de zeci de ani pentru a se dezvolta, pe măsură ce celulele acumulează gradat mutaţiile driver necesare. Aceste mutaţii de obicei stimulează oncogenele ca Ras, care stimulează creşterea celulelor sau pe cele care opresc tumoarea, cum ar fi p53, care în mod normal limitează creşterea.
Mutaţiile pasager care pot apărea aleatoriu pe lângă cele driver erau considerate a fi destul de benigne: la populaţiile naturale, selecţia înlătură mutaţiile nocive. Cu toate acestea, Mirny şi colegii săi au presupus că procesul evolutiv al cancerului poate acţiona în alt fel, permiţând mutaţiilor cu un efect doar uşor dăunător să se acumuleze.
Pentru a testa această teorie, cercetătorii au creat un model computerizat care simulează creşterea cancerului sub forma unui proces evolutiv în timpul căruia celulele dobândesc mutaţii aleatoare. Aceste simulări au urmărit milioane de celule: fiecare diviziune celulară, mutaţie şi moarte celulară.
Au aflat astfel că, în timpul lungilor perioade dintre dobândirea de mutaţii driver, au apărut multe mutaţii pasager. Atunci când una dintre celulele canceroase dobândeşte o nouă mutaţie driver, celula respectivă şi descendenţii săi preiau controlul asupra întregii populaţii, aducându-şi şi întregul bagaj de mutaţii pasager al celulei originale. „Aceste mutaţii nu s-ar răspândi altfel în întreaga populaţie”, spune Mirny. „În principiu acestea fac autostopul folosindu-se de mutaţia driver.”
Acest proces se repetă de cinci până la zece ori în timpul dezvoltării cancerului; de fiecare dată se acumulează un nou val de mutaţii pasager dăunătoare. Dacă acestea sunt prezente într-un număr suficient de mare, efectul lor cumulat poate încetini creşterea tumorii, au arătat simulările. Tumorile pot deveni latente sau pot chiar regresa, dar creşterea poate începe din nou dacă sunt dobândite noi mutaţii driver. Acest lucru corespunde cu modelele de creştere a cancerului observate adesea la pacienţii umani.
„S-ar putea ca afecţiunea oncologică să nu fie o secvenţă de acumulare inevitabilă de evenimente driver, ci un echilibru delicat între mutaţiile driver şi cele pasager”, spune Mirny. „Remisiunile spontane sau cele provocate de medicamente pot fi de fapt mediate de numărul de mutaţii pasager nocive.”
Atunci când au analizat mutaţiile pasager găsite în datele genomice prelevate de la bolnavii de cancer, cercetătorii au găsit acelaşi tipar prezis de către modelul lor – acumularea unui număr mare de mutaţii uşor dăunătoare.
Înclinarea balanţei
În simulările computerizate cercetătorii au testat posibilitatea tratării tumorilor prin creşterea impactului mutaţiilor nocive. În simularea originală, fiecare mutaţie pasager nocivă reducea condiţia bună a celulei cu circa 0,1%. Atunci când aceasta a ajuns la 0,3% tumorile s-au micşorat sub acţiunea propriilor mutaţii.
Acelaşi efect ar putea fi obţinut şi în cazul tumorilor reale cu ajutorul medicamentelor care interferează cu proteinele cunoscute sub numele de chaperone (însoţitor, escortă în limba engleză - n.tr.), sugerează Mirny. După ce proteinele sunt sintetizate, ele trebuie să fie pliate în forma corectă, iar chaperonele ajută acest proces. În cazul celulelor canceroase, chaperonele ajută proteinele să se plieze în forma corectă chiar şi atunci când au suferit mutaţii, ajutând astfel la suprimarea efectelor mutaţiilor nocive.
Câteva medicamente care inhibă proteinele chaperone sunt acum introduse în studii clinice pentru tratarea cancerului, deşi cercetătorii au crezut iniţial că acestea acţionau prin suprimarea efectelor mutaţiilor driver şi nu prin consolidarea efectelor mutaţiilor pasager.
În studiile curente cercetătorii compară liniile celulare de cancer care au mutaţii driver identice, dar un număr diferit de mutaţii pasager, pentru a vedea care cresc mai repede. De asemenea, injectează linii celulare de cancer şoarecilor pentru a vedea care dintre ele sunt mai predispuse să prezinte metastaze.
Traducere de Silvia Gergely după cancer-mutations-tumor-growth.
