ARN-ul poate contribui direct la stabilitatea și evoluția genomului. Acesta nu este doar un mesager pasiv, ci un participant activ în întreținerea genomului.
ADN-ul (acidul dezoxiribonucleic) este deteriorat în mod constant de surse din interiorul și din afara corpului tău. O formă deosebit de severă de deteriorare, numită „ruptură dublă de catenă”, presupune secționarea ambelor fire ale dublei elice de ADN.
Rupturile duble de catenă sunt printre cele mai dificile forme de deteriorare ale ADN-ului pe care celulele trebuie să le repare, deoarece ele întrerup continuitatea ADN-ului și nu mai oferă un șablon intact pentru a ghida refacerea. Dacă sunt reparate greșit, aceste rupturi pot duce la alte mutații care destabilizează genomul și cresc riscul pentru numeroase boli, inclusiv cancer, neurodegenerare și imunodeficiență.
Celulele repară în principal aceste rupturi fie prin reunirea capetelor rupte ale ADN-ului, fie folosind o altă moleculă de ADN ca șablon pentru reparare.
Cu toate acestea, eu și echipa mea de cercetători am descoperit că ARN-ul (acidul ribonucleic), un tip de material genetic cunoscut în special pentru rolul său în sinteza proteinelor, are un rol surprinzător de important în facilitarea reparării acestor leziuni nocive.
Aceste perspective ar putea nu doar să deschidă calea către noi strategii de tratament pentru tulburări genetice, cancer și boli neurodegenerative, ci și să îmbunătățească tehnologiile de editare genetică.
Acoperirea unui gol de cunoaștere în repararea ADN-ului
Am petrecut ultimele două decenii studiind relația dintre ARN și ADN pentru a înțelege cum își mențin celulele integritatea genomului și cum pot fi valorificate aceste mecanisme pentru inginerie genetică.
O întrebare veche în domeniu este dacă ARN-ul din celule contribuie la stabilitatea genomului, dincolo de rolul său de copie a ADN-ului în procesul de sinteză a proteinelor și de regulator al expresiei genelor.
Studierea modului în care ARN-ul ar putea face acest lucru a fost deosebit de dificilă din cauza asemănării sale cu ADN-ul și a degradării rapide. Este, de asemenea, o provocare tehnică să se stabilească dacă ARN-ul participă direct la repararea ADN-ului sau doar reglează procesul indirect. Modelele și instrumentele tradiționale pentru studierea reparării ADN-ului s-au concentrat în mare parte pe proteine și ADN, lăsând contribuțiile potențiale ale ARN-ului aproape neexplorate.
Noi am fost curioși să aflăm dacă ARN-ul ar putea participa activ la repararea rupturilor duble de catenă ca primă linie de apărare. Pentru a explora acest lucru, am folosit instrumentul de editare genetică CRISPR-Cas9 pentru a produce rupturi în puncte specifice din ADN-ul celulelor umane și de drojdie. Apoi am analizat modul în care ARN-ul influențează diferite aspecte ale procesului de reparare, inclusiv eficiența și rezultatul final.
Am descoperit că ARN-ul poate ghida activ procesul de reparare a rupturilor duble de catenă. Acesta face acest lucru legându-se de capetele rupte ale ADN-ului, ajutând la alinierea secvențelor de ADN cu o catenă complementară intactă. De asemenea, poate sigila goluri sau elimina segmente nepotrivite, influențând în continuare dacă și cum este restaurată secvența originală.
În plus, am constatat că ARN-ul ajută la repararea rupturilor duble de catenă atât în celulele de drojdie, cât și în cele umane, sugerând că rolul său în repararea ADN-ului este conservat evolutiv între specii. Remarcabil este faptul că chiar și niveluri scăzute de ARN au fost suficiente pentru a influența eficiența și rezultatul reparării, ceea ce indică o funcție extinsă și anterior nerecunoscută a ARN-ului în menținerea stabilității genomului.
ARN-ul preia controlul
Prin descoperirea funcției până acum necunoscute a ARN-ului în repararea leziunilor ADN, concluziile noastre arată cum ARN-ul poate contribui direct la stabilitatea și evoluția genomului. În mod clar, nu este doar un mesager pasiv, ci un participant activ în întreținerea genomului.
Aceste descoperiri ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte noi modalități de a ținti instabilitatea genomică ce stă la baza multor boli, inclusiv cancerul și bolile neurodegenerative.
În mod tradițional, tratamentele și instrumentele de editare genetică s-au concentrat aproape exclusiv pe ADN sau proteine. Constatările noastre sugerează că modificarea ARN-ului în diverse moduri ar putea influența și răspunsul celulelor la leziunile ADN.
De exemplu, cercetătorii ar putea proiecta terapii pe bază de ARN pentru a stimula repararea rupturilor nocive care pot duce la cancer sau pentru a întrerupe selectiv repararea ADN-ului în celulele canceroase pentru a le distruge.
În plus, aceste rezultate ar putea îmbunătăți precizia tehnologiilor de editare genetică, cum ar fi CRISPR, prin luarea în considerare a interacțiunilor dintre ARN și ADN la locul tăieturii. Acest lucru ar putea reduce efectele nedorite și ar spori precizia editării, contribuind în cele din urmă la dezvoltarea unor terapii genetice mai sigure și mai eficiente.
Rămân încă multe întrebări fără răspuns cu privire la modul în care ARN-ul interacționează cu ADN-ul în procesul de reparare. Rolul evolutiv pe care îl joacă ARN-ul în menținerea stabilității genomului este, de asemenea, neclar.
Dar un lucru este sigur: ARN-ul nu mai este doar un mesager, ci o moleculă care are un rol direct în repararea ADN-ului, rescriind ceea ce știu cercetătorii despre cum își protejează celulele codul genetic.
Traducere după RNA has newly identified role de Francesca Storici, profesor de științe biologice, Georgia Institute of Technology.
