Un studiu recent ar putea explica de ce variante ale enzimelor cresc riscul de cancer pentru unele persoane. Multe funcţii critice ale celulelor depind de o clasă de molecule care se numesc purine şi care formează jumătate din blocurile de ADN şi ARN.
Purinele sunt o componentă importantă a substanţelor chimice ce stochează energia unei celule. Celulele menţin un control strict asupra furnizării purinei şi orice întrerupere a acelei rezerve poate avea consecinţe grave.
Într-un studiu nou, inginerii biologi de la MIT au măsurat cu precizie efectele erorilor în sistemele de producţie şi defecţiune a purinelor. Ei au descoperit că defectele din enzimele care controlează aceste procese pot modifica grav secvenţe ale ADN-ului celulei, care ar putea explica de ce persoanele care transportă anumite variante genetice ale enzimelor metabolice purine au un risc mai mare pentru anumite tipuri de cancer.
ADN-ul este alcătuit, de obicei, într-o secvenţă de patru blocuri sau nucleotide: adenină, guanină, citozină şi timină (A, G, C şi T "litere" care alcătuiesc codul genetic). Guanina şi adenina sunt purine şi fiecare are o rudă structurală apropiată care îi poate lua locul în ADN sau ARN. Atunci când aceste nucleotide, cunoscute sub numele de xantin şi hipoxantin, sunt inserate în ADN din greşeală, ele provocă mutaţii. Ele pot, de asemenea, interfera cu funcţia de mesager a ARN-ului (mRNA), care poartă instrucţiunile ADN-ului către restul celulei şi cu moleculele de ARN care transformă mARN în proteine.
"O celulă are nevoie să controleze concentraţiile foarte atent, astfel încât aceasta să aibă cantitatea necesară de blocuri, atunci când este sintetizat ADN-ul. Dacă celula are un dezechilibru în concentraţiile acestor nucleotide, este pe cale de a face o greşeală ", spune Peter Dedon, un profesor de inginerie biologică de la MIT şi autor principal al studiului, care a apărut în Proceedings of the National Academy of Sciences în ianuarie.
Pe lângă rolul de formare a structurii de bază a ADN-ului şi ARN-ului, purinele sunt, de asemenea, o componentă importantă a ATP, "moneda" energiei celulare.
Metabolismul anormal
Zeci de enzime sunt implicate în metabolismul purinelor şi pentru mult timp a fost cunoscut faptul că funcţionarea defectuoasă a acestor enzime poate avea efecte adverse. De exemplu, pierderea unei enzime purine de salvare, care reface purinele nucleotide din ADN-ul şi ARN-ul degradat, conduce la un nivel ridicat de acid uric în sânge, cauzând gută şi pietre la rinichi - şi, în cazuri extreme, o tulburare neurologică numită sindromul Lesch-Nyhan. Pierderea altei enzime de salvare produce o boală numită imunodeficienţă combinată severă.
Metabolismul purinic anormal poate duce, de asemenea, la efecte adverse pentru persoanele care iau o categorie de medicamente numite tiopurine. La unele persoane, aceste medicamente, sunt folosite de obicei pentru a trata leucemia, limfomul, boala Crohn, artrita reumatoida şi la respingerea organelor transplantate, poate fi metabolizat în compuşi toxici. Testarea genetică poate dezvălui de ce pacienţii ar trebui să evite medicamentele cu tiopurin.
În noul studiu, Dedon şi colegii săi au distrus aproximativ o jumătate de duzină de enzime metabolice purine în E. coli şi drojdie. După modificarea enzimelor, cercetătorii au măsurat cât de mult xantin şi hipoxantin a fost integrat în ADN-ul şi ARN-ul celulelor folosind o tehnică cu masa spectrometrică extrem de sensibilă pe care au dezvoltat-o anterior pentru a studia ADN-ului şi ARN-ul daunele cauzate de inflamaţie.
Ei au descoperit că enzimele cu disfuncţionalităţi ar putea produce creşteri dramatice - până la 1.000 de ori - în cantitatea de hipoxantin încorporată în ADN şi ARN, în loc de adenină. Cu toate acestea, au văzut foarte puţine schimbări în cantitatea de xantină introdusă în locul guaninei.
Chris Mathews, un profesor pensionat de biochimie şi biofizică de la Universitatea de Stat din Oregon, spune că descoperirea ar putea ajuta cercetătorii să înţeleagă mai bine cum defectele în metabolismul purinelor produce boli. "Această lucrare deschide uşa către numeroase studii - de exemplu, cercetarea efectelor biologice rezultate din acumularea de baze anormale ale ADN-ului şi ARN-ului", spune Mathews, care nu a fost implicat în acest studiu.
Oamenii de ştiinţă au descoperit un pic de variaţie în metabolismul enzimelor purine la om, astfel încât echipa de cercetare intenţionează să investigheze impactul acestor variante umane asupra inserţiei xantinului şi a hipoxantinului în ADN. Ei sunt, de asemenea, interesaţi în studierea metabolismul celorlalte două nucleotide găsite în ADN , citozina şi timina, care sunt pirimidine.
Textul reprezintă traducerea articolului Dna-metabolic-errors-0131.
Traducere: Anamaria Spătaru
