Guvernată de un întuneric beznă, umedă şi plină de creaturi în formă de cârnaţi şi cu incisivi în formă de sabie, lumea şobolanului-cârtiţă golaş african este un habitat ostil. În anul 1980 oamenii de ştiinţă au făcut o descoperire remarcabilă...
Ce indicii ne poate oferi un şobolan-cârtiţă golaş de douăzeci şi ceva de centimetri despre lupta cu durerea, cancerul şi despre îmbătrânire?
Ce descoperire? Savanţii au aflat că că aceşti șobolani-cărtiță golaşi trăiesc asemeni termitelor într-o comunitate condusă de o singură femelă ″regină″ şi zeci de ajutoare formate din masculi adulţi infertili care nu îşi părăsesc niciodată colonia natală. Dar aspectele bizare nu se opresc aici.
Spre deosebire de alte mamifere, şobolanul-cărtiţă golaş tolerează temperaturi variabile ale corpului, lucru atribuit absenţei stratului de blană izolant. Pielea acestuia este roz, lipsită de păr cu excepţia unor şuviţe rare, asemeni unor mustăţi, dispuse în zig-zag pentru a forma o matrice sensibilă senzorial care îi ajută să se deplaseze în întuneric.
Atât pielea, cât şi tractul respirator superior al şobolanului-cârtiţă sunt complet insensibile la iritanţi chimici, cum ar fi acizii şi capsaicina, ingredientul picant din ardeii iuţi.
Cel mai surprinzător este faptul că acesta poate supravieţui fără oxigen o perioadă lungă, care, în cazul altor mamifere, ar provoca leziuni ireversibile ale creierului.
Şobolanul-cârtiţă este rezistent la un spectru larg de alţi factori de stres, cum ar fi toxinele vegetale şi metalele grele întâlnite în solurile în care trăiesc.
Spre deosebire de alte mamifere nu dezvoltă niciodată cancer, iar menţinerea integrităţii genomice chiar şi la vârste înaintate contribuie cel mai probabil la durata extrem de lungă a vieţii lor.
Spre deosebire de şoriceii de dimensiune similară care pot trăi doar 2-4 ani, şobolanul-cârtiţă golaş pot supravieţui şi se poate înmulţi până la vârsta de 30 de ani, menţinându-şi funcţiile şi abilitatea de reproducere normale.
Ţesutul cerebral al şobolanului-cârtiţă golaş rămâne funcţional în ciuda privării de oxigen o perioadă de trei ori mai lungă comparativ cu ţesutul cerebral al şoarecelui de laborator.
Ipotezele actuale privitoare la existenţa acestui set de caracteristici neobişnuite sunt centrate în jurul trăsăturile neobişnuite ale stilului de viaţă al şobolanului-cârtiţă golaş. Şobolanii-cârtiţă golaşi trăiesc în grupuri familiale mari în vizuine subterane construite cu minuţiozitate. Deşi sunt protejate de fluctuaţiile mari de temperatură, precum şi de animale de pradă şi de agenţi patogeni, ele trebuie să se confrunte cu niveluri scăzute de oxigen şi niveluri ridicate de dioxid de carbon datorită numărului mare de indivizi, de obicei între 100 – 300 care trăiesc şi respiră în apropiere în condiţii de ventilaţie scăzută. Mediul ecologic neobişnuit şi structura socială a cârtiţelor şobolan golaşe creează un sistem interesant cu ajutorul căruia putem înţelege evoluţia şi specializarea, precum şi detalii privind mecanismele moleculare care stau la baza stării de sănătate neobişnuit de bună a şobolanului-cârtiţă golaş şi care furnizează perspective legate de bolile întâlnite la om.
Nu există oxigen? Nici o problemă
Majoritatea creierelor mamiferelor, inclusiv cel al omului, încep să fie afectate după doar 3-4 minute de privare de oxigen. Acest lucru se întâmplă deoarece ţesutul cerebral nu înmagazinează multă energie, fiind necesară o sursă constantă de oxigen pentru a genera un surplus de energie. Prin urmare atunci când aprovizionarea cu oxigen a creierului este redusă sau împiedicată, celulele creierului rămân fără energie şi afectarea are loc în scurt timp. Acest aspect este de importanță majoră pentru victimele unui atac de cord şi cele ale unui accident vascular cerebral la care alimentarea cu sânge a creierului este întreruptă.
Ţesutul cerebral al şobolanului-cârtiţă golaş rămâne funcţional în absenţa oricărei surse de oxigen o perioadă de trei ori mai lungă decât în cazul ţesutului cerebral al şoarecilor de laborator. Iar atunci când nivelul de oxigen este restabilit, ţesutul cerebral al cârtiţelor şobolan golaşe adesea se recuperează complet chiar şi după câteva minute de inactivitate.
Această capacitate remarcabilă, fără îndoială, derivă din provocarea cu care se confruntă toate animalele subterane: nivelul scăzut de oxigen cauzat de schimbul minim de aer cu suprafaţa. Epuizarea oxigenului este chiar mai accentuată în cazul şobolanilor-cârtiţă golaşi, deoarece aceştia trăiesc în grupuri mari care utilizează aceeaşi sursă de aer, iar schimbul de gaze este limitat la difuzie sau turbulenţele de aer cauzate de animalele care se deplasează în tuneluri. Deci cum supravieţuiesc şobolanii-cârtiţă golaşi în astfel de situații sufocante?
Şobolanul-cârtiţă golaş prezintă mai multe adaptări fiziologice pentru a supravieţui într-un mediu privat de oxigen. Hemoglobina din celulele roşii din sânge are o afinitate mai mare pentru oxigen decât cea a majorităţii altor mamifere, ceea ce înseamnă că sângele lor are o capacitate mai mare de a captura puţinul oxigen care există. Ele au, de asemenea, un număr mai mare de celule roşii în sânge pe unitatea de volum. În plus, rata metabolică specifică speciei este de doar aproximativ 70% faţă de alte rozătoare, astfel încât acestea folosesc oxigenul într-un ritm mai lent. Dar când vine vorba de creier, şobolanii-cârtiţă golaşi se autoprotejează prin împrumutarea unei strategii utilizate de creierul nou-născuţilor.
Este cunoscut faptul că puii de mamifere, inclusiv sugarii umani, suportă mult mai bine privarea de oxigen decât copii cu vârste mai mari sau adulţii. Calciul pare să fie un factor cheie al acestei toleranţe. În mod normal, la nivelul creierului nostru ionii de calciu joacă roluri vitale inclusiv în formarea amintirilor. Dar este un echilibru delicat: cantităţi mici de calciu sunt esenţiale pentru funcţionarea creierului, însă prea mult calciu face ca lucrurile să o ia razna. Atunci când celulele nervoase sunt înfometate de oxigen, ele nu mai au energie pentru a regla influxul de calciu, rezultând într-un aflux prea mare de calciu care intoxică celulele. Aceasta este principala cauza de moarte neuronală în timpul privării de oxigen.
În ultimul deceniu cercetătorii au descoperit că la adult şi copil creierul exprimă diferite canale de calciu la nivelul membranele celulare. Canalele de calciu la copii de fapt se închid în timpul privării de oxigen, ceea ce protejează celulele creierului de supradozajul cu calciu în uter unde copilul primeşte mult mai puţin oxigen. Cu toate acestea, după ce copilul se naşte, oxigenul există din belşug, iar aceste canale sunt în mare parte înlocuite de cele care se deschid ca răspuns la privarea de oxigen conducând adesea la moartea celulelor.
Studii recente asupra şobolanilor-cârtiţă arată că această specie îşi păstrează tipul infantil de canalelor de calciu şi la vârsta adultă. În consecinţă, tehnicile imagistice care utilizează calciu arată că privarea de oxigen conduce la un influx mult mai redus de calciu la nivelul celulele creierului cârtiţelor şobolan golaşe adulte comparativ cu alte mamifere adulte. Aceste constatări sugerează o nouă strategie care poate ajuta victimele atacului de cord şi ale accidentului vascular cerebral: creşterea numărului de canale de calciu de tip infantil la nivelul creierului. Celulele creierului indivizilor adulţi au de fapt unele dintre aceste canale deja, dar nu suficiente pentru a le proteja în timpul privării de oxigen. În cazul în care un medicament este conceput pentru a creşte rapid producţia de canale întâlnite la sugari la nivelul creierului persoanelor care au suferit un atac de cord sau un accident vascular cerebral ar putea oferi o protecţie valoroasă într-o perioadă în care aprovizionarea constantă cu sânge bogat în oxigen nu ajunge la creier.
Viaţa subterană
Şobolanii-cârtiţă golaşi (Glaber Heterocephalus) sunt rozătoare întâlnite în regiunile calde tropicale din Africa de Est. Când a descris pentru prima dată un şobolan-cârtiţă golaş în 1842, celebrul naturalist german Eduard Rüppell a presupus că a întâlnit un specimen bolnăvicios, deoarece animalul nu avea blană şi avea dinţii proeminenţi îndreptaţi spre exterior. Numai după colectarea mai multor exemplare a devenit evident faptul că aspectul lor ciudat descris în mod variat ca fiind asemănător cu nişte cârnaţi cu dinţi de sabie sau cu morse în miniatură era normal.
Şobolanii-cârtiţă golaşi trăiesc într-un labirint de tuneluri subterane care se pot extinde pe o suprafaţă mai mare de o milă în lungime şi de 8 metri în adâncime sub suprafaţa solului. Vizuinile lor conţin camere pentru adăpost păzite de masculi "lucrători" sterili şi mai multe încăperi pe care animalele le folosesc cu stricteţe pentru a evita contaminarea spaţiului lor de locuit. Pentru a localiza rădăcini, tuberculi şi bulbi mici, cum ar fi cei de ceapă, şobolanii-cârtiţă golaşi trebuie să sape solul şi să îşi extindă tunelurile folosindu-şi incisivii mereu în creştere pe post de daltă. Ocazional, ei creează o deschidere înspre lumea exterioară pentru a arunca solul excavat la suprafaţă formând mici vulcani în formă de movile, singurele semne de suprafaţă ale coloniilor subterane imense. Având în vedere această existenţă strict subterană, nu este surprinzător faptul că aceste cârtiţe şobolan golaşe au dezvoltat o serie de caracteristici adaptate vieţuirii în vizuini întunecate, umede.
Absenţa durerii la şobolanul-cârtiţă golaş
În afară de a trăi într-un mediu cu o concentraţie scăzută de oxigen, faptul că trăiesc în vizuini subterane aglomerate înseamnă că aceşti şobolani-cârtiţă golaşi trebuie să se lupte cu concentraţiile de dioxid de carbon (CO2). În contrast cu concentraţia atmosferică obişnuită de CO2 care este de aproximativ 0.03%, nivelul de CO2 în tunelurile cârtiţelor şobolani golaşe este de aproape 2%, ajungând chiar şi la concentraţii de 5% în mai multe încăperi din vizuina lor. Nivelurile ridicate de CO2 pot determina dureri la nivelul ochilor şi nasului din cauza formării de acid pe suprafaţa acestor ţesuturi, o senzaţie asemănătoare cu sentimentul de eructaţie apărut în nas după consumarea unei băuturi carbogazoase, dar şobolanii-cârtiţă sunt complet insensibili la acest fenomen. Tractul respirator superior şi pielea acestora sunt, de asemenea, insensibile la iritanţi, inclusiv la alţi acizi, la amoniac şi la capsaicină. Din punct de vedere comportamental, animalele nu prezintă semne de iritare sau disconfort atunci când o soluţie de capsaicină este aplicată la nivelul nărilor lor, în timp ce şoarecii îşi freacă energic nasul după o astfel de expunere. Spre deosebire de şobolani şi şoareci, şobolanii-cârtiţă golaşi nu evită fumul puternic de amoniac. Atunci când sunt plasate într-o zonă cu bureţi care sunt saturaţi cu amoniac sau apă, aceştia petrec mai mult timp în imediata apropiere a amoniacului decât o fac în apropierea apei. Mai mult, animalele nu prezintă nici un răspuns la capsaicină sau soluţie acidă (cum ar fi sucul de lămâie) injectate la nivelul pielii piciorului, în timp ce la om aceste substanţe iritante cauzează frecarea locului de injectare şi lins viguros la şobolani şi şoareci.
Experimente efectuate recent au arătat că fibrele nervoase numite fibre C care răspund în mod normal la niveluri ridicate de CO2 şi alţi iritanţi chimici sunt mult mai puţin sensibile în cazul şobolanilor-cârtiţă golaşi decât la alte mamifere. Aceste fibre sunt mici în diametru şi eliberează neuropeptide, în special peptide legate de genele substanţei P şi calcitoninei la nivelul unor ţinte ale sistemul nervos central pentru a transmite o senzaţie de usturime sau arsură. Un lucru important este faptul că aceleaşi fibre C care răspund la acid şi capsaicină sunt responsabile pentru zilele de durerea pe care o experimentează oamenii minute, ore sau chiar zile după o accidentare.
În mod surprinzător, studiile fiziologice au arătat că fibrele C ale şobolanilor-cârtiţă golaşi care inervează ochii, nasul, pielea răspund la capsaicină, dar că nervii nu produc neuropeptidele eliberate de obicei datorită unui defect ai promotorilor genei asociate cu celulele nervoase care transmit durerea. În timp ce animalele exprimă neuropeptide în alte părţi ale corpului cum ar fi creierul şi intestinele, absenţa acestor neuropeptide de la nivelul fibrelor C acţionează pentru a "deconecta" fibrele din sistemul nervos central, împiedicând apariţia senzaţiei de durere şi iritare. Atunci când cercetătorii au introdus una dintre neuropeptidele lipsă, substanţa P, la nivelul fibrelor C localizate în picioarele şobolanilor-cârtiţă golaşi folosind terapia genică animalele au lins locul injectării în mod similar cu şobolanii şi şoarecii.
Lipsa sensibilităţii la soluţii acide saline pare a fi mediată de un mecanism diferit. Spre deosebire de răspunsul la capsaicină, în cazul şobolanilor-cârtiţă golaşi fibrele C nu răspund deloc la soluţii saline acide. Un studiu recent a arătat că lipsa sensibilităţii la acid implică canale de sodiu voltaj dependente care sunt necesare pentru a propaga semnalele de-a lungul fibrelor nervoase. La şobolanii-cârtiţă golaşi aceste canale prezintă o mutaţie datorită căreia acestea se închid în condiţiile unui mediu acid.
Fibrele C au un model neobişnuit de conectivitate la nivelul măduvei spinării. Aproape jumătate din celulele din cornul dorsal profund al măduvei spinării primeşte conexiuni directe de la fibrele C în timp ce la alte specii cele mai multe fibre C se termină la nivelul cornului dorsal superficial de la marginea exterioară a măduvei spinării. Semnificaţia acestui model neobişnuit de conexiune nu este clar, dar sugerează că indiferent de semnalele transmise de la nivelul fibrelor C este posibil ca acestea să nu urmeze căile obişnuite care ţin de durere şi iritaţie odată ce ajung la măduva spinării.
Interesant este faptul că aceste cârtiţe şobolan golaşe răspund în mod normal la ciupitură şi căldură. Doar durerea mediată prin fibrele C a fost abolită la aceste animale. O mai bună înţelegere a modului în care acest tip de prelucrare a durerii este modificat la cârtiţele şobolan golaşe ar putea avea implicaţii semnificative pentru tratamentul durerii cronice la om cum ar fi durerea post-chirurgicală, durerile articulare, musculare şi inflamatorii.
Lipsa importanţei cancerului
Spre deosebire de şoareci, care dezvoltă foarte frecvent tumori, la şobolanii-cârtiţă golaşi cancerul nu a fost depistat, aşa cum ne-am fi aşteptat. Mai mult, expunerea acestora la radiaţii ionizante nu induce deteriorarea ADN-ului, aşa cum se remarcă la alte animale şi nici nu duce la apariţia tumorilor nici chiar după o perioadă de 5 ani. Încercările de a transforma celulele şobolanilor-cârtiţă golaşi în celule canceroase prin injectare de oncogene au eşuat, de asemenea, în timp ce metode similare care au utilizat celule de şoarece, celule umane şi chiar celule bovine au condus la conversia spre formarea de celule canceroase extrem de agresive şi invazive. În loc să înceapă să prolifereze într-un mod necontrolat, celulele şobolanilor-cârtiţă golaşi transformate îşi opresc imediat divizarea, deşi ele nu suferă apoptoză. În mod similar, celulele cârtiţelor şobolan golaşe tratate cu o toxină sau pur şi simplu păstrate în condiţii suboptime îşi opresc imediat diviziunea până când condiţiile se îmbunătăţesc.
Spre deosebire de şoareci care dezvoltă foarte frecvent tumori, la şobolanii-cârtiţă golaşi cancerul nu a fost depistat.
Acest lucru a determinat unii oameni de ştiinţă să sugereze că în cazul şobolanilor-cârtiţă golaşi celulele sunt claustrofobe în culturi şi îşi opresc diviziunea de îndată ce acestea ating alte celule şi că această inhibiţie de contact reprezintă un mecanism de rezistenţă la cancer. Cu toate acestea, mai multe laboratoare diferite au demonstrat în prezent că celulele acestor animale cresc la densităţi mai mari decât celulele şoarecilor în condiţii optime şi nu evită contactul cu celulele în aceste circumstanţe. Mai degrabă, a devenit tot mai evident faptul că ţesuturile şobolailor-cârtiţă golaşi sunt mai capabile să recunoască celulele anormale, să neutralizeze proprietăţile lor tumorigene şi să repare ADN-ul lor. În cazul în care nu reuşesc, celulele sunt programate să urmeze căile morţii celulare.
Genomul recent secvenţiat al şobolanilor-cârtiţă golaşi a oferit o serie de perspective noi în explicarea motivului datorită căruia animalele par să fie insensibile la cancer. Multe dintre genele implicate în reglarea proliferării celulelor sunt categoric selectate pentru unele secvenţe sau au secvenţe unice care apar şi care explică starea de sănătate neobişnuită a cârtiţelor şobolan golaşe. În mod similar, multe familii de gene din genomul şobolanilor-cârtiţă sunt implicate în procesele de reparare a ADN şi de detoxificare şi expresia acestor gene rămâne neschimbată pe măsură ce animalele îmbătrânesc. Având în vedere că unul dintre cei mai mari contribuabili la mortalitate la persoanele în vârstă este cancerul, apărarea continuă a genomului şi invulnerabilitatea simultană la cancer pot contribui substanţial la longevitatea excepțională a şobolanilor-cârtiţă golaşi.
De asemenea, şobolanii-cârtiţă golaşi posedă mai multe mecanisme care asigură controlul calităţii proteinelor şi homeostazia. Proteinele lor par să fie foarte rezistente la prezenţa unor factori de stres cum ar fi temperaturile ridicate şi urea, iar celulele animalelor sunt deosebit de eficiente în eliminarea proteinelor şi organitelor deteriorate prin intermediul căii ubiquitin-proteazomale şi prin autofagie. Într-adevăr protezomii şobolanilor-cârtiţă golaşi sunt mai abundenţi şi sunt mai eficienţi în degradarea proteinelor deteriorate de stres din ţesutul hepatic decât protezomii din ţesuturile hepatice ale şoarecilor de laborator. În mod similar, autofagia are loc cu o frecvenţă de două ori mai mare în celulele şobolanilor-cârtiţă golaşi decât în cele ale şoarecelui. Per ansamblu aceste procese intracelulare de curăţare îmbunătăţite pot contribui la menţinerea mai bună a unui proteom de înaltă calitate şi de a ajuta celulele şobolanilor-cârtiţă golaşi să nu fie afectate în faţa unor toxine celulare cum ar fi metalele grele sau agenţilor care afectează în mod direct ADN-ul. Concentraţii mult mai mari ale acestor toxine sunt necesare pentru a ucide celulele unei şobolani-cârtiţă golaşi decât sunt necesare pentru a distruge celulele şoricelului supus unui tratament experimental identic.
Pentru totdeauna tineri
Deşi şobolanii-cârtiţă golaşi sunt de mărimea unui şoricel şi cântăresc numai aproximativ 35-65 de grame, aceste rozătoare trăiesc de 9 ori mai mult în captivitate. Cu o durată de viaţă maximă înregistrată de 32 de ani, ele sunt rozătoarele cele mai longevive. Şi in mod remarcabil ele par capabile să-şi menţină o stare a sănătăţii bună pentru cea mai mare perioadă din viaţa lor. La o vârstă echivalentă cu cea de 92 de ani la om, şobolanii-cârtiţă golaşi prezintă niveluri neschimbate ale activităţii şi ratei metabolice, precum şi o masă musculară, masă de grăsime, densitate osoasă, stare de funcţionare a aparatului cardio-vascular şi număr de neuroni păstrate. Aceste indicii certe de încetinire şi în acelaşi timp întârziere a procesului de îmbătrânire fiziologică sunt însoţite de menţinerea calităţii proteinelor şi a nivelurilor de expresie a genelor.
Unul dintre cei mai longevivi şobolani-cârtiţă golaşi (> 26 de ani, echivalentul unei vârste de >105 de ani la oameni) prezintă semne de atrofiere a masei musculare, de osteoartrită şi de disfuncţii cardiace, demonstrând că în cele din urmă cârtiţele şobolan golaşe îmbătrânesc asemeni altor animale. Prin intermediul unui mecanism, debutul procesului de îmbătrânire este întârziat şi perioada de declin este concentrată într-o mică parte din durata vieţii lor, per ansamblu. Constatarea prezenţei unei stări de sănătate bună care se menţine de-a lungul timpului este surprinzătoare având în vedere faptul că şobolanii-cârtiţă golaşi reprezintă o excepţie a multora dintre teoriile actuale legate de înaintarea în vârstă. De exemplu, teoria larg acceptată a stresului oxidant privind îmbătrânirea atribuie declinul treptat al funcţiilor prejudiciilor cauzate de radicalii liberi sau speciilor reactive de oxigen formate inevitabil ca un produs secundar al respiraţiei într-un mediu cu oxigen. Cam în acelaşi fel în care oxigenul face ca metalul să ruginească atunci când este expus unor elemente, membrane celulare, proteine şi ADN-ul este afectat de prezenţa gazului acumularea acestor prejudicii determină sistemele fiziologice să funcţioneze defectuos conform teoriei. În captivitate însă, şobolanii-cârtiţă golaşi prezintă un nivel foarte ridicat al afectării cauzate de stresul oxidativ la o vârstă fragedă, dar funcţia celulară nu este afectată, iar animalele sunt capabile să tolereze aceste niveluri ridicate de afectare produsă de stresul oxidativ pentru mai mult de 20 de ani.
O altă teorie legată de îmbătrânire postulează că lungimea telomerilor unui organism, secvenţele de ADN repetitiv care se află la capetele cromozomilor este un biomarker al îmbătrânirii şi se va corela cu durata de viaţă a speciilor. Dar comparativ cu durata de viaţă mult mai scurtă a şoarecelui de laborator, şobolanii-cârtiţă golaşi au telomeri relativ scurţi similari în lungime de fapt cu cei de la om. Alternativ, nivelul celular al telomerazei, o enzimă revers-transcriptază care extinde telomerii poate fi corelat cu longevitatea speciei. Dar deşi activitatea telomerazei a fost măsurată în culturi de celule prelevate de la nivelul pielii şobolanilor-cârtiţă golaşi, aceasta este în general foarte redusă şi se limitează la acele ţesuturi care se replică activ cum ar fi splina, testiculele şi pielea. Astfel este puţin probabil ca lungimea telomerilor sau capacitatea de apărare să explice longevitatea excepţională a cârtiţelor şobolan golaşe.
În mod evident, studiile care au implicat acest animal cu aspect bizar, dar fascinant, au evidenţiat mai multe aspecte cheie ale biologiei lor neobişnuite care sunt direct relevante pentru cercetarea biomedicală. Într-adevăr, aceste studii au oferit informaţii importante cu privire la modul în care creierul funcţionează şi în care animalele răspund la lipsa de oxigen şi de lumină, precum şi modul în care am putea învăţa să încetinim procesul de îmbătrânire, să prevenim cancerul şi a atenuăm durerile inflamatorii şi efectele nocive care apar atunci când furnizarea de oxigen este afectată. Vor fi interesante şi incitante cercetările viitoare asupra şobolanilor-cârtiţă golaşi, care vor fi, probabil, de natură să ducă la crearea de noi medicamente pentru o varietate de boli umane.
Traducere după underground-supermodels.
Translated with permission of The Scientist magazine which is not responsible for any errors occurring as a result of translation.
Traducerea: Ecaterina Pavel
